Các ảnh hưởng của Phụ lục 1 – GMP EU tới thiết kế của tủ cách ly Isolator

Các ảnh hưởng của Phụ lục 1 – GMP EU tới thiết kế của tủ cách ly Isolator

Bản dự thảo đầu tiên về Phụ lục 1 trong Thực hành sản xuất tốt (GMP) của Liên minh Châu Âu (EU), “Sản xuất các sản phẩm thuốc tiệt trùng” đã được công bố để lấy ý kiến ​​vào ngày 20 tháng 12 năm 2017 và thu hút được sự quan tâm lớn trên toàn thế giới, vì đây là lần đầu tiên thay đổi với toàn bộ tài liệu GMP của EU về sản. 

Đối với phiên bản dự thảo mới, các bên liên quan như Hiệp hội Kỹ thuật Dược phẩm Quốc tế (ISPE), Hiệp hội Thuốc Đường tiêm (PDA) và những người khác đã được liên hệ để lấy ý kiến. Các ý kiến ​​đóng góp về lần xuất bản thứ hai của dự thảo văn bản được kết thúc vào tháng 7 năm 2020 và phiên bản cuối cùng dự kiến ​​sẽ được xuất bản vào đầu năm 2021. Tất cả các thay đổi trong phụ lục 1 về sản xuất thuốc tiệt trùng đều ảnh hưởng tới thiết kế của của nhà sản xuất Isolator. Bài viết sẽ giúp bạn tìm hiểu những tác động của Phụ lục 1 trong tiêu chuẩn GMP EU đối với thiết kế của tủ cách ly Isolator.

Hệ thống rào cản trong Phụ lục 1: RABS và bộ cách ly

Các cụm từ “Chiến lược Kiểm soát Ô nhiễm (CCS)” và “Quản lý Rủi ro Chất lượng (QRM)” được đề cập thường xuyên trong tài liệu, cùng với các hệ thống rào cản, chẳng hạn như hệ thống cách ly hoặc hệ thống rào cản hạn chế truy cập (RABS). Bài viết này mô tả tác động đối với thiết kế của một thiết bị cách ly isolator để xử lý vô trùng và cách giám sát các chiến lược kiểm soát ô nhiễm so với thiết bị cách ly isolator.

So với RABS, thiết bị cách ly isolator có một hàng rào kín tách biệt môi trường bên ngoài và môi trường bên trong, nơi các sản phẩm tiệt trùng được xử lý. Trong quá trình sản xuất, việc truy cập vào bên trong thiết bị cách ly chỉ có thể thông qua các hệ thống truyền đã được kiểm định. Chẳng hạn như các Airlock khử nhiễm bằng cách sử dụng hydrogen peroxide – H2O2, hoặc chùm tia điện tử, đường hầm nhiệt khô (tức là đường hầm khử oxy hóa), cổng chuyển nhanh (RTP), hoặc thông qua găng tay gắn với bộ cách ly.

Các điểm quan trọng nhất trong dự thảo Phụ lục 1 của EU GMP liên quan đến thiết bị tủ cách ly isolator được minh họa trong Hình 1. Điểm khởi đầu cho mọi chiến lược kiểm soát (CCS) là xem xét đến rủi ro của bản thiết kế hệ thống cách ly, bao gồm việc lắp đặt các thiết bị trong bộ cách ly, chẳng hạn như máy chiết rót cho lọ, ống tiêm, v.v. Hầu hết các lỗi thiết kế có thể xảy ra trong quá trình giám sát rủi ro của isolator. Bản thiết kế sẽ có nhiệm vụ tạo cơ sở cho việc làm sạch, nhằm ngăn ngừa sự ô nhiễm vi sinh vật hoặc sự xuất hiện của các hạt đối với các sản phẩm vô trùng, hoặc để tránh ô nhiễm chéo trong trường hợp hệ thống có nhiều sản phẩm. 

Thiết kế tổng quan cũng đóng một vai trò quan trọng, quyết định đến hiệu quả của việc khử nhiễm bề mặt bằng H2O2. Mức độ tự động hóa cao sẽ giúp giảm bớt các can thiệp thủ công trong khu vực vô trùng thông qua găng tay gắn với thiết bị cách ly. Nếu các chất có hoạt tính cao/độc hại được sản xuất trong thiết bị cách ly thì việc bảo vệ nhân viên là một yếu tố được đặt lên hàng đầu.

Kiểm soát ô nhiễm đối với hoạt động tiệt trùng của thiết bị tủ cách ly Isolator.
Hình 1:Kiểm soát ô nhiễm đối với hoạt động tiệt trùng của thiết bị tủ cách ly Isolator. H2O2 là hiđro peoxit.

Xem xét phần 4.3 của dự thảo Phụ lục 1, trong đó nói (3):

Hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận (RABS) và thiết bị cách ly có lợi trong việc đảm bảo các điều kiện cần thiết và giảm thiểu ô nhiễm vi sinh vật liên quan đến sự can thiệp trực tiếp của con người trong các khu vực quan trọng. Bất kỳ cách tiếp cận thay thế nào đối với việc sử dụng RABS hoặc bộ cách ly đều phải được chứng minh và dẫn chứng.

Tài liệu chỉ ra rõ ràng rằng nên sử dụng RABS hoặc thiết bị cách ly isolator, có nghĩa là RABS hoặc isolator là công nghệ được ưa chuộng trong tương lai để xử lý các sản phẩm vô trùng.

Những điểm khác biệt sau đây giữa RABS và isolator cần được đề cập:

  • RABS được lắp đặt trong phòng cấp B, trong khi các thiết bị cách ly isolator có thể được lắp đặt trong phòng cấp D. Việc lắp đặt bộ cách ly trong phòng sạch cấp D có nghĩa là người vận hành sẽ thoải mái hơn khi mặc quần áo phòng sạch. Đào tạo nhân viên cho phòng sạch cấp D cũng ít chuyên sâu hơn so với đào tạo họ cho phòng sạch cấp B.
  • Hệ thống RABS được phân loại thành các hệ thống sau: RABS thụ động, RABS chủ động, hoặc RABS khép kín. Ngoài hệ thống RABS khép kín, nhà điều hành luôn có quyền truy cập vào các khu vực quan trọng trong RABS còn lại. Với thiết bị cách ly isolator, chỉ có thể tiếp cận bằng cách sử dụng găng tay ở bộ cách ly, giống như với RABS đóng.
  • Trong hầu hết các trường hợp, RABS được khử nhiễm qua phòng. Với bộ cách ly, có một hệ thống khử nhiễm tích hợp và được kiểm định, ví dụ, với vH2O2.
  • Tủ cách ly thích hợp để xử lý các chất độc, hoạt tính cao hoặc các chất yêu cầu mức độ an toàn sinh học cao hơn và chúng cũng có thể xử lý các chất có mức phơi nhiễm hàng ngày cực kỳ thấp có thể chấp nhận được (ADE).

Việc sử dụng tủ cách ly isolator trong sản xuất vô trùng đã phát triển rất nhanh trong 10 năm qua. Nguyên nhân chính là mức độ đảm bảo an toàn cho sản phẩm trong thiết bị cách ly ngày càng tăng lên, cũng như số lượng lớn các chất có hoạt tính cao đã được đưa vào thị trường trong những năm gần đây và những năm tiếp theo đang tăng lên đáng kể.

Thiết kế của tủ cách ly isolator

Hình 1 cho thấy việc kiểm soát sản xuất bắt đầu với thiết kế kỹ thuật vô trùng. Thiết kế của một hệ thống cách ly, bao gồm cả việc lắp đặt là cơ sở để xây dựng tất cả các yêu cầu khác, chẳng hạn như làm sạch hoặc khử nhiễm bề mặt. Thiết kế đóng một vai trò quan trọng trong theo nhiều cách khác nhau.

Xem xét phần 4.4 của dự thảo GMP Phụ lục 1 (3); mô tả sau áp dụng cho các bộ phận bên trong của bộ cách ly:

Khu vực cấp A: Là khu vực quan trọng dùng cho các hoạt động có tính rủi ro cao, luồng không khí bên trong khu vực cấp A luôn phải được đặt trong điều kiện đảm bảo ở mức độ bảo vệ cao nhất. Thông thường, các điều kiện như vậy được cung cấp bởi thiết bị bảo vệ luồng không khí cục bộ, chẳng hạn như trạm làm việc luồng không khí một chiều, RABS hoặc thiết bị cách ly. 

Thiết kế vệ sinh đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo luồng không khí bên trong hệ thống cách ly. Các hoạt động có thể dẫn đến ô nhiễm bên trong khu vực dùng để sản xuất tiệt trùng đều bị nghiêm cấm. 

Thiết bị cân - Buông cân Isolator

Các điểm quan trọng khác khi nói đến thiết kế kỹ thuật vô trùng là làm sạch và khử nhiễm bề mặt. Đối với việc khử nhiễm bề mặt bằng vH2O2, tất cả các bề mặt phải được thiết kế sao cho vH2O2 tiếp cận chúng một cách nhanh chóng và toàn diện. Cần tránh các không gian chết, các khu vực khó tiếp cận, các kết nối ốc vít nên tránh. Hình 2 minh họa thiết kế vệ sinh của thiết bị buồng cân chia nguyên liệu isolator của hãng BLOCK. Thiết bị cân được thiết kế với bề mặt dễ lau chùi và có khớp nối cho phép tháo lắp nhanh chóng tất cả các bộ phận. Các bộ phận, khu vực khó tiếp cận đều bị loại bỏ.

Các quy định về làm sạch trong phụ lục 1 đối với các thiết bị tủ cách ly Isolator

Thiết kế kỹ thuật vô trùng cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc làm sạch nhằm tránh nhiễm bẩn và lây nhiễm chéo. Xem xét phần 5.4 của Phụ lục 1 Dự thảo GMP mới của Liên minh Châu Âu, có nội dung (3):

Mục định kiểm định của quy trình làm sạch phải được kiểm định để:

  1. Loại bỏ bất kỳ dư lượng hoặc mảnh vụn nào có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả của chất khử trùng được sử dụng.
  2. Giảm thiểu sự ô nhiễm của hóa chất, vi sinh vật và hạt vào sản phẩm trong quá trình và trước khi khử trùng.

Trong đoạn này, cần đặc biệt chú ý đến từ ngữ: “Quy trình làm sạch cần được kiểm định”. Nhiều hệ thống quy trình trong thiết bị isolator được làm sạch thủ công. Để có thể thực hiện việc làm sạch thủ công này theo cách đã được kiểm định, cần có quy trình và thiết kế hệ thống cho phép kiểm định. Ngoài ra, các quy trình làm sạch đã được thẩm định sẽ phải cần đến các nhân viên có trình độ chuyên môn cao đã qua quá trình đào tạo. Trong tương lai, tác giả kỳ vọng rằng các quy trình sản xuất / chiết rót phức tạp và khó sử dụng sẽ được đơn giản hóa và sử dụng một thiết kế vệ sinh phù hợp. Đánh giá rủi ro vệ sinh chắc chắn là một công cụ hữu ích để đơn giản hóa thiết kế hệ thống.

Một quy trình tối ưu và thiết bị isolator phải được thiết kế để đảm bảo tiêu chuẩn vệ sinh, và cho phép xử lý các sản phẩm dược phẩm có hoạt tính độc hại cao hoặc các sản phẩm dược phẩm đòi hỏi mức độ an toàn sinh học cao. Trong vài năm, số lượng của những chất này đã tăng đều đặn. Tiên lượng trong vài năm tới cho thấy nhiều chất mới hiện đang ở giai đoạn tiền lâm sàng hoặc lâm sàng đang được xếp vào nhóm có hoạt tính cao, độc hại hoặc có mức độ an toàn sinh học tăng lên. Điều này đồng nghĩa các thiết bị cách ly isolator trong hiện tại và tương lại sẽ đóng một vai trò ngày càng quan trọng hơn trong việc đảm bảo an toàn cho người vận hành và người điều hành.

Kết luận

Bài viết này đã xem xét các lưu ý về thiết kế và làm sạch vô trùng. Bài báo viết thứ hai sẽ được xuất bản sẽ xem xét quá trình khử nhiễm bề mặt, tự động hóa, và các cân nhắc về sức khỏe và an toàn môi trường khi vận hành bộ cách ly.

Nguồn: Pharmtech